Banting科学成就奖来了！关于KATP通道、葡萄糖激酶，听获奖者讲胰岛素分泌的代谢调节 | ADA2022

6月5日上午，备受瞩目的2022年美国糖尿病协会（ADA）年会重磅奖项——Banting科学成就奖颁布，授予英国牛津大学Frances M. Ashcroft博士，以表彰其对糖尿病的理解、治疗或预防做出的重大长期贡献ada。

Frances Ashcroft博士是牛津大学生理学教授、牛津大学三一学院院士、伦敦皇家学会院士ada。1983年，她在牛津大学建立了自己的小组，专注于胰腺β细胞的胰岛素分泌调节。她发现K ATP 通道是血糖浓度变化和胰岛素分泌之间的分子联系，并且K ATP 通道基因突变会导致新生儿糖尿病。这使得患有该病的人能够从胰岛素注射转向药物治疗。她目前的研究重点是糖尿病中的慢性高血糖如何损害β细胞代谢，从而影响胰岛素分泌。她的工作获得了多个奖项，包括英国皇家学会克罗恩讲座、L'Oréal/UNESCO女性科学奖的欧洲获奖者、EASD的Albert Renold奖和洛克菲勒大学的Lewis Thomas科学写作奖。2015年，她被授予大英帝国女爵士勋章。

在获奖报告之前，2022年ADA医学与科学主席Guillermo E. Umpierrez博士发表了精彩的主席演讲ada。下面，我们一起来看看两位专家都传递了哪些重要信息？

ADA医学与科学主席：

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呼吁院内进行个体化血糖管理

ADA医学与科学主席、埃默里大学医学院医学教授Guillermo E. Umpierrez博士在题为“非ICU环境下糖尿病住院患者管理：个体化管理需求”的主席演讲中，描述了20年来高血糖和院内并发症之间联系的相关研究ada。

01

非ICU住院高血糖管理现状：

流行病学和血糖控制目标

他讲到，伴有或不伴有糖尿病的高血糖是院内外科和非外科患者的常见合并症ada。大约1/3的ICU和非ICU住院患者的即时血糖水平>180 mg/dl，另有23%的患者>200 mg/dl。与血糖正常的患者相比，患有高血糖的非手术住院患者的住院死亡风险增加了5倍。同样，围术期高血糖显著增加院内感染、再次手术和死亡的风险。

高血糖是入院时伴有或不伴有糖尿病的患者发生不良预后的标志之一ada。急性疾病会增加应激激素，升高血糖水平并抑制胰岛素水平，同时增加循环中游离脂肪酸水平。免疫和炎症反应的共存导致院内并发症和死亡率的增加。

Umpierrez博士指出，虽然高血糖是公认的院内危险因素之一，但目前尚无被普遍接受的血糖目标ada。ADA建议大多数患者血糖控制在140~180 mg/dl；美国内分泌学会则建议餐前血糖<140 mg/dl，随机血糖<180 mg/dl；英国住院患者管理糖尿病联合协会推荐的范围为110~180 mg/dl，可接受的上限高达200 mg/dl；美国内科医师学会没有明确的血糖目标，建议避免血糖<140 mg/dl。

02

非ICU住院患者的高血糖管理

以前的治疗推荐是使用胰岛素，而不是口服药物ada。这些早期方案建议采用长效基础胰岛素+餐前大剂量速效胰岛素或滑动比例胰岛素（SSI）给药的方案。Umpierrez博士说，RABBIT 2试验表明，在2型糖尿病患者中，与SSI相比，基础-餐时方案能够更快速将血糖降至180 mg/dl以下，更有效降低高血糖。RABBIT 2手术试验显示，基础-餐时方案显著减少了术后并发症，包括伤口感染、肺炎、急性肾衰竭和死亡率。后来的试验表明，胰岛素类似物和人胰岛素在院内结局方面没有差异，不同基础胰岛类似物素之间也没有临床上的显著差异。

不断发展的治疗推荐仍不建议使用口服降糖药，但对住院患者的调查显示，超过1/4的2型糖尿病住院患者单独使用口服药物或与基础胰岛素联合使用ada。在住院2型糖尿病患者中比较DPP-4抑制剂与胰岛素的试验发现，对于血糖<180 mg/dl的患者，二者结局相似；对于血糖>200 mg/dl的患者，基础胰岛素更有效。

临床医生貌似对此并不相信ada。2018年， Cochrane Review 上一篇文章得出结论，在非ICU住院的2型糖尿病患者中，没有足够证据明确推荐基础-餐时胰岛素优于SSI。Umpierrez博士说，2021年对44家医院的调查发现，41%的非危重患者仅接受SSI治疗。他说，我们应该对非ICU的2型糖尿病患者进行个体化治疗：血糖<180 mg/dl的患者，使用SSI和口服药物效果很好；血糖在200~300 mg/dl的患者，加用基础胰岛素效果更好；血糖>300 mg/dl的患者，使用基础-餐时联合SSI效果更好。并不是每例院内高血糖患者都需要大剂量胰岛素治疗。

Banting科学成就奖得主：

将葡萄糖激酶作为2型糖尿病的新靶点

2022年ADA Banting科学成就奖得主Frances M. Ashcroft博士讲到，越来越多的体外、小鼠和人类突变数据表明，抑制β细胞中的葡萄糖激酶活性，可能会恢复2型糖尿病时的胰岛素分泌并减少高血糖ada。

Ashcroft博士解释说，2型糖尿病时，葡萄糖会大量进入β细胞，激活葡萄糖代谢物的活性并减少胰岛素分泌ada。慢性高血糖会导致胰岛素分泌急剧减少，但不会导致β细胞丢失。问题是，我们能否逆转β细胞功能逐渐下降？答案似乎是肯定的。

Ashcroft博士在题为“健康与疾病状态下胰岛素分泌的代谢调节”的Banting科学成就奖讲座中分享了其长达数十年的胰岛素分泌机制探索之旅ada。她的研究之旅始于对细胞水平电活动的最初兴趣。β细胞之所以有吸引力，是因为葡萄糖会刺激电活动。她发现，葡萄糖能够关闭大鼠β细胞中的特定钾通道，三磷酸腺苷（ATP）会关闭相同的通道，称为ATP敏感钾（K ATP ）通道。当β细胞代谢低时，K ATP 通道打开，不分泌胰岛素。但当β细胞代谢高时，K ATP 通道关闭，使细胞膜去极化，从而使胰岛素分泌。

理论上，损害K ATP 通道的机制会使胰岛素分泌失调，从而导致糖尿病ada。Ashcroft博士解释说，这就是在某些类型的新生儿糖尿病中发生的情况。K ATP 通道基因的功能获得性突变导致约50%的新生儿糖尿病。这是非常罕见的，20万活产儿中有1例，并在出生后6个月内出现明显的高血糖。

长期以来，新生儿糖尿病被认为是一种罕见的1型糖尿病，并使用胰岛素治疗ada。在认识到现有的磺脲类药物会关闭K ATP 通道并刺激胰岛素分泌之后，这一疾病的治疗策略发生了改变。早期使用磺脲类药物，可使约90%的新生儿糖尿病患儿恢复正常胰岛素分泌和正常血糖水平。

Ashcroft博士说，作为一名基础科学家，人们从不期望自己的工作能在自己有生之年改变别人的生活ada。作为一名科学家，她看到了许多美好的事情，但最美好的莫过于看到患有新生儿糖尿病的儿童及其家庭的生活发生了改变。

她说，未来可能会有更多奇迹发生ada。目前已知有近200种不同的基因突变与新生儿糖尿病有关。其中之一的E23K能够降低ATP敏感性，增加对2型糖尿病的易感性。在小鼠模型和人类中，功能获得性突变会减少胰岛素分泌，从而损害葡萄糖耐量，增加糖尿病发生风险。

她继续说，随着时间推移，慢性高血糖会损害β细胞功能ada。当确诊2型糖尿病时，患者大约还有一半的β细胞功能。她解释道，2型糖尿病时，β细胞不会死亡，它们会失去胰岛素含量并改变代谢。失去胰岛素并不意味着失去β细胞。在2型糖尿病中，充满葡萄糖的β细胞会积聚糖原，从而下调线粒体代谢以减少耗氧量和ATP生成。这些代谢变化抑制胰岛素分泌，升高血糖，随着糖尿病进展进一步破坏胰岛素分泌。罪魁祸首不是葡萄糖，而是葡萄糖激酶（一种葡萄糖代谢物）的积聚。

Ashcroft博士说，与其增强葡萄糖激酶的活性，不如降低它ada。这可能会预防β细胞衰退并减少慢性高血糖引起的并发症。在体外、小鼠模型和葡萄糖激酶功能丧失突变的人体中可以看到这一点。这些人有轻微的高血糖，但疾病没有进展，糖尿病并发症的发生率也未增加。治疗的目的是将葡萄糖激酶的活性降低到正常β细胞中的水平。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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